因為一種遺傳缺失導致脊髓運動神經(jīng)元漸進性破壞，大多數(shù)的脊髓性肌萎縮（SMA）的患兒永遠都不能夠跳繩、捉迷藏或甚至是行走（北京研威恒達生物有限公司）。通過糾正患者干細胞中的這一突變，意大利的科學家們在一種小鼠模型中成功地控制住了疾病的進展。研究結(jié)果發(fā)表在《科學轉(zhuǎn)化醫(yī)學》（Science Translational Medicine）雜志上，表明SMA患者或有一天能夠作為供體提供神經(jīng)元移植物，用之來治療自身的疾病。

“這是一個美妙的研究，解析了利用誘導多能干細胞（iPSCs）來治療遺傳疾病的潛力，” Buck老齡化研究所Lisa Ellerby（未參與該研究）說。Ellerby當前正在開展研究，利用這一技術(shù)治療亨廷頓氏病（HD）.

過去的2年里，干細胞治療在散發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）和黃斑病變性失明等的早期臨床試驗中取得了不錯的效果。這類治療還有望用于治療脊髓損傷。就在本周，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了生物醫(yī)藥公司NeuralStem，開始開展胚胎干細胞I期臨床試驗。這是美國第二個獲批的脊髓損傷干細胞治療試驗（北京研威恒達）。*項試驗由Geron公司開展，其于2011年驟然停止。

結(jié)合基因糾正，將擴大這一方案的應用范圍，用以治療廣泛的遺傳性疾病，Ellerby說：“隨著該領(lǐng)域證實可對患者的細胞進行遺傳糾正，我們朝著利用這項新技術(shù)建立疾病模型，或是為人類患者開發(fā)出新療法又邁近了一步。”

SMA是嬰兒死亡的主要遺傳原因，每6000個新生兒中就有一人因該病死亡。當個體的SMN1（survival motor neuron 1）基因發(fā)生部分缺失時，便會導致疾病發(fā)生。SMN1對于RNA代謝的多個細胞過程起調(diào)控作用。當前還沒有治愈此病的方法。

在人類的進化之路的某處，SMN1基因復制，導致了SMN2生成，可部分地補償SMA患者中的SMN1缺乏。每位SMA患者都具有一個SMN2基因。那些具有多重SMN2拷貝的患者病情沒有那么嚴重，可以生存到成年。但SMN1和SMN2并不相同：由于一個單核苷酸差異損害了SMN2的pre-mRNA剪接，其功能性蛋白質(zhì)生成速率只有SMN1蛋白的十分之一。

米蘭大學神經(jīng)病學家Giacomo Comi認為，如果改變SMN2的單個差異性核苷酸能夠模擬脊神經(jīng)元中的SMN1，或許細胞就能夠存活。并非是在內(nèi)源性SMA神經(jīng)元中糾正SMN2基因，因為當疾病確診時內(nèi)SMA神經(jīng)元可能已經(jīng)死亡或是瀕死，Comi提出用攜帶糾正SMN2拷貝的iPSC來*替代這些神經(jīng)元。

“理想的SMA治療方法將是一種組合治療策略，采用分子治療來解決遺傳缺陷，利用細胞移植可以補充性地應對疾病病癥，”文章的*作者、米蘭大學Stefania Corti說。

為了實現(xiàn)這一目標，Comi和同事們將來自SMA患者的皮膚細胞重編程為iPSCs。研究人員隨后用序列特異性的寡核苷酸轉(zhuǎn)染iPSCs，修復單堿基突變基因。在這兩個步驟中，研究人員沒有使用病毒載體，從而避免了移植后腫瘤形成或有害免疫反應風險。zui后，研究人員將遺傳修飾的iPSC細胞分化成為運動神經(jīng)元，并將它們移植到顯示SMA癥狀的小鼠中。

SMA幼鼠在出生后一天接受了“糾正”SMA患者iPSC源性神經(jīng)元脊髓移植，顯示出脊髓神經(jīng)元損失和肌肉萎縮顯著減輕。曠場實驗和握力測試表明它們的體力活動更多，更強健。此外，神經(jīng)移植也使得它們的壽命延長了50%。

研究結(jié)果表明整合到脊髓中的移植神經(jīng)元能夠減輕運動功能障礙。實際上，熒光組織學揭示，移植神經(jīng)元與脊髓附近的肌肉組織形成了神經(jīng)肌肉接頭（北京研威恒達生物有限公司）。移植神經(jīng)元還促進了攜帶SMA突變的內(nèi)源性神經(jīng)元存活，表明這一治療也為周圍的組織提供了神經(jīng)保護利益。當在培養(yǎng)物中進行培育時，相比于未糾正的神經(jīng)元，糾正的iPSC源性神經(jīng)元分泌了更多的生長因子，這或許可以解釋這種活力轉(zhuǎn)移。

當然，這一研究還處于非常早期的階段，還需要數(shù)年時間才能將這一成果轉(zhuǎn)化進入臨床，但“其意義無疑是重大的，不僅對于SMA疾病，且對于如ALS等相似的神經(jīng)推行性疾病和其他神經(jīng)肌肉疾病。這些數(shù)據(jù)表明了生成患者特異的無病細胞的可行性，”Corti說。

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