來自軍事醫(yī)學(xué)*生物工程研究所、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員證實，胃上皮細胞特異性的PTEN缺失誘導(dǎo)Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc2信號軸，促成了胃癌的形成。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在10月23日的《自然通訊》（Nature Communications）雜志上。
軍事醫(yī)學(xué)*生物工程研究所的楊曉（Xiao Yang）研究員和滕艷（Yan Teng）博士是這篇論文的共同通訊作者。楊曉研究員多年從事發(fā)育和分子遺傳學(xué)研究，利用轉(zhuǎn)基因和基因敲除小鼠研究重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路基因在發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)維持以及相關(guān)疾病發(fā)生中的功能和分子機制。因其杰出的科研成果2006年入選新世紀百千萬人才工程*人選，并曾榮獲“中國青年科技獎”、“中國青年女科學(xué)家獎”、“求是杰出青年實用工程獎”、日本JALAS獎等獎勵。
胃癌（Gastric cancer，GC）是**四個zui常見的癌癥，是癌癥相關(guān)死亡第二大原因，其顯示極大的地理差異。胃癌是由環(huán)境因素、一般性及特異性的遺傳變異累積共同引起。盡管越來越多的證據(jù)表明，有各種遺傳變異導(dǎo)致了胃癌的發(fā)生和進展，但對于胃癌發(fā)病的潛在分子機制仍沒有得到*地闡明。
PTEN是定位在10號染色體上的一個重要抑癌基因，PTEN蛋白可通過對抗PKB/Akt信號來調(diào)控細胞生存與增殖。在人類胃癌中，PTEN雜合子丟失、表達減少和磷酸化Akt（p-Akt）過表達常常與腫瘤進展及不良預(yù)后相關(guān)。體外實驗表明，Akt信號激活導(dǎo)致了胃癌細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。而目前對于胃癌形成過程中PTEN/Akt信號通路的作用仍不是很清楚。
MicroRNAs （miRNAs）是指類非編碼的單鏈小RNA分子，其可通過與同源mRNA靶標3’非翻譯區(qū)（UTRs）的序列特異性相互作用抑制轉(zhuǎn)錄后基因表達。miRNA與包括腫瘤形成和進展在內(nèi)的廣泛生理和病理過程相關(guān)。在癌癥中miRNAs常常出現(xiàn)調(diào)控異常，它們或是可以成組作為分化狀態(tài)的標記物，或是單個發(fā)揮癌基因或腫瘤抑制基因功能。近期的一些研究報道，在胃癌中特征性的miRNA標記與疾病進程和臨床結(jié)局密切相關(guān)。并已證實胃癌中一些發(fā)生改變的miRNAs控制了胃癌細胞的增殖、凋亡和炎癥。
此外，近期的一些研究還揭示miRNA能夠介導(dǎo)Akt信號通路在乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌幾個細胞過程，包括細胞增殖、上皮間質(zhì)黃鉆和和腫瘤血管發(fā)生中發(fā)揮致癌功能。Akt激活可以磷酸化C/EBP-β或下調(diào)p53的豐度，后兩者作為轉(zhuǎn)錄因子直接控制了miR-145的轉(zhuǎn)錄。
在這篇文章中，研究人員證實小鼠胃上皮細胞PTEN缺失可以起始自發(fā)性胃癌發(fā)生。100%的突變小鼠在出生后2個月罹患胃癌。機制研究證實，Akt激活抑制了p53表達，并進而抑制了miR-365的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致其靶分子cyclinD1和cdc2的上調(diào)，zui終促進胃上皮細胞增殖。而Akt1基因敲除則可恢復(fù)miR-365的表達，并有效逆轉(zhuǎn)PTEN突變小鼠的胃癌形成。并且，恢復(fù)miR-365可抑制PTEN缺失誘導(dǎo)的增生。在人類胃癌組織中，研究人員發(fā)現(xiàn)miR-365減少、以及PTEN異常、磷酸化Akt、p53、cyclin D1和cdc2與組織低分化、深入侵襲、晚期階段有關(guān)。
這些數(shù)據(jù)證實了PTEN-Akt-p53-miR-365-cyclin D1/cdc2信號軸是胃癌形成的一個新機制，并為胃癌治療提供了一些潛在的新靶標。
